Étude d’interactions binaires dans les médicaments par microcalorimétrie

Pour l’industrie pharmaceutique, la maîtrise de la stabilité de médicaments constitue un enjeux majeur. C’est particulièrement le cas pour les formes galéniques solides. Cette stabilité est directement liée à la compatibilité entre principes actifs (API) et excipients au sein des formulations thérapeutiques. En fonction du médicament, plusieurs modes de dégradation peuvent être observés : hydrolyse, déshydratation, isomérisation, photolyse, polymérisation, etc. Ces réactions sont en général thermolytiques : elles sont sensibles à la chaleur et sont accélérées par l’augmentation de la température. Les mécanismes précis de dégradation sont souvent complexes et dans certains cas mal connus. Toutefois, l’objectif général est de limiter ces phénomènes en choisissant les bonnes formulations.

La microcalorimétrie isotherme permet d’étudier ces formulations afin d’en identifier les sources potentielles d’interactions (physiques ou chimiques). C’est une technique très complémentaire aux méthodes classiques (DSC, DRX, HPLC, etc.). La sensibilité de détection associée à une mise en œuvre rapide permet des « screening » de formulations dans des délais très courts.

La microcalorimétrie permet d’identifier les composés des médicaments qui interagissent entre eux. Cette approche est basés sur la recherche de très faibles effets thermiques provoqués par ces interactions lors de paliers isothermes de plusieurs heures réalisés à des températures croissantes.

Mickaël Simond, Président et Directeur commercial, Calnesis

L’application de méthodes calorimétriques à l’étude de la stabilité de formulations thérapeutiques réside dans le fait que la majorité des processus (physiques ou chimiques) sont accompagnés d’un échange de chaleur avec le milieu extérieur. Grâce à une détection pouvant aller jusqu’à quelques nanoWatt sur quelques minutes, la microcalorimétrie peut détecter le moindre phénomène thermique. Cette technique permet ainsi la mise en évidence d’interactions de manière rapide et précise, tout en évitant la préparation de nombreux échantillons et des temps de stockage et d’analyse longs.

Protocole expérimental

L’échantillon à analyser peut être une solution, une suspension ou mélange solide. Il est placé dans la cellule calorimétrique de type « Batch » fermée. Le flux thermique est mesuré pendant plusieurs isothermes. Les flux thermiques associés aux différents constituants purs de l’échantillon sont mesurés dans les mêmes conditions. Pour déterminer si une interaction est détectée, le flux obtenu pour le mélange est comparé au flux théorique obtenu par calcul à partir des flux des constituants seuls.

Si un écart important est observé, souvent associé à une dérive du signal, il est conclu qu’une interaction à lieu dans le mélange. Certains constituants de la formulation sont donc potentiellement incompatibles. Puisque le signal obtenu peut correspondre à différents phénomènes simultanés, il est difficile de corréler ce signal à une vitesse de dégradation. Cette méthode constitue un indicateur d’incompatibilité, complémentaire à des tests analytiques plus complets.

Limites de la méthode

• Impossible de qualifier la nature de l’interaction mise en jeu (réaction chimique, changement de phase, etc.)
• Absence de détection des phénomènes athermiques

Applications :

• Étude de compatibilité binaire Principe actif / principe actif
• Étude de compatibilité binaire Principe actif / excipient
• Étude de compatibilité d’une formulation complexe